2017-09-05作者：?jiǎn)逃?/em>偉哥GMP

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Ⅰ介紹

本指南的目的是澄清數(shù)據(jù)完整性在21CFR210，211和212中所要求的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）中的作用。210部分涵蓋藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存中的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；211部分涵蓋制劑成品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；212部分涵蓋正電子發(fā)射斷層掃描藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。本指南提供了關(guān)于按照CGMP要求創(chuàng)建和處理數(shù)據(jù)的機(jī)構(gòu)目前的看法。

FDA期待數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠（見(jiàn)“背景”部分）。CGMP法規(guī)和指南允許使用靈活和基于風(fēng)險(xiǎn)的策略預(yù)防和檢測(cè)數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題。企業(yè)應(yīng)基于工藝?yán)斫庖约凹夹g(shù)和商業(yè)模式的知識(shí)管理采取有意義的和有效的策略管理數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)。

一般情況下，F(xiàn)DA的指南文件不具有規(guī)定依法強(qiáng)制執(zhí)行責(zé)任。相反，除非引述具體的監(jiān)管或法規(guī)要求，指南描述的是機(jī)構(gòu)目前對(duì)于一個(gè)主題的看法，應(yīng)該僅僅被視為建議。在FDA指南中所使用的“應(yīng)該”一詞，指建議或推薦某事，并非必須的。

1.本指南由食品藥品管理局藥品審評(píng)和研究中心藥品質(zhì)量辦公室和合規(guī)辦公室，與生物制品審評(píng)和研究中心、獸藥辦公室、監(jiān)管事務(wù)辦公室合作編制。

II 背景

近幾年，F(xiàn)DA在CGMP檢查期間已經(jīng)越來(lái)越多的觀(guān)察到涉及數(shù)據(jù)完整性的CGMP違規(guī)。這是令人不安的，因?yàn)閿?shù)據(jù)完整性是企業(yè)確保藥品安全、有效和質(zhì)量的責(zé)任的重要組成部分，是FDA保護(hù)公正健康能力的重要組成部分。這些數(shù)據(jù)完整性相關(guān)的CGMP違規(guī)導(dǎo)致了無(wú)數(shù)監(jiān)管行動(dòng)，包括警告信、進(jìn)口禁令和合意判決。在§210.1和§212.2中的基本前提是CGMP規(guī)定了保證藥品符合聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（FD&C法案）關(guān)于安全性、鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的標(biāo)準(zhǔn)的最低要求2。在211和212中與數(shù)據(jù)完整性有關(guān)的要求除其它方面外包括：

§211.68 （要求“備份數(shù)據(jù)是真實(shí)、完整和安全的，而且無(wú)更改、誤擦或丟失”）；

§212.110(b)（要求數(shù)據(jù)被“存儲(chǔ)，以防止退化 或丟失”）；

§211.100和§211.160（要求某些活動(dòng)于“當(dāng)場(chǎng)做好記錄”，實(shí)驗(yàn)室控制是“科學(xué)合理的”）；

§211.180（要求記錄保存為“原始記錄”、“真實(shí)副本”或其它“原始記錄的精確復(fù)制品”）；

以及§211.188、§211.194和§212.60(g) （要求“完整信息”、“來(lái)自所有檢驗(yàn)項(xiàng)目的完整數(shù)據(jù)”、“所有數(shù)據(jù)的完整記錄”和“執(zhí)行的所有檢驗(yàn)的完整記錄”）。

電子簽名和記錄保存要求在21 CFR 11中，適用于屬于機(jī)構(gòu)法規(guī)規(guī)定的記錄要求的某些記錄，包括210、211和212。更多信息參見(jiàn)《Part11電子記錄、電子簽名 — 范圍和應(yīng)用行業(yè)指南》3。指南概述了FDA關(guān)于part11的狹小范圍和應(yīng)用的目前考慮，至于part11適用于所有FDA監(jiān)管的產(chǎn)品需要等待FDA的重新考查。

2. FDA對(duì)CGMP的職權(quán)來(lái)自FD&C法案501(a)(2)(B)節(jié)，其中規(guī)定，如果“其制造、加工、包裝或貯存使用的方法或設(shè)施或控制，不符合或操作或管理不遵守，用以保證藥品符合法案關(guān)于安全性、鑒別和規(guī)格的要求，符合其宣稱(chēng)或表示擁有的質(zhì)量和純度特征的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”該藥品應(yīng)被視為摻雜（adulterated）。

3. CDER定期更新指南。為確保您擁有指南的最新版本，請(qǐng)?jiān)贔DA藥品指南網(wǎng)頁(yè)檢查更新。

III  問(wèn)答（精彩重點(diǎn)部分）

1. 因涉及CGMP記錄，請(qǐng)明確以下術(shù)語(yǔ)：

a. 什么是“數(shù)據(jù)完整性”

就本指南而言，數(shù)據(jù)完整性是指數(shù)據(jù)的完全性、一致性和準(zhǔn)確性。完全、一致和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)具有可歸屬性（attributable）、清晰可辨性（legible）、即時(shí)性（contemporaneously）被記錄、原始性（original）或真實(shí)有效副本，和準(zhǔn)確性（accurate）（ALCOA）。對(duì)于可歸屬性，參見(jiàn)§ 211.101(d)、§211.122、§211.186、§211.188(b)(11),和§212.50(c)(10)；對(duì)于清晰可辨性，參見(jiàn)§211.180(e)和§212.110(b)；對(duì)于（在操作當(dāng)場(chǎng)）即時(shí)性被記錄，參見(jiàn)§211.100(b)和§211.160(a)；對(duì)于原始或真實(shí)有效副本，參見(jiàn)§211.180和§211.194(a)；對(duì)于準(zhǔn)確性，參見(jiàn)§211.22(a)、§211.68、§211.188和§212.60(g)。

b. 什么是“元數(shù)據(jù)”？

元數(shù)據(jù)是了解數(shù)據(jù)所需的上下文信息。沒(méi)有關(guān)于數(shù)據(jù)的附加信息，數(shù)據(jù)值本身是沒(méi)有意義的。元數(shù)據(jù)通常被描述為關(guān)于數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)。元數(shù)據(jù)是描述、解釋或以其它方式更容易地獲取、使用或管理數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)化信息。例如，沒(méi)有元數(shù)據(jù)的數(shù)字“23”是毫無(wú)意義的，比如表明單位的“mg”。此外，一條具體數(shù)據(jù)的元數(shù)據(jù)可包括數(shù)據(jù)何時(shí)被采集的日期/時(shí)間戳、執(zhí)行產(chǎn)生數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)或分析人員的用戶(hù)ID、用于采集數(shù)據(jù)的儀器ID、審計(jì)跟蹤等。

數(shù)據(jù)應(yīng)在整個(gè)記錄的保存期與所有重建CGMP活動(dòng)（例如，§ 211.188 and §211.194）所需的相關(guān)元數(shù)據(jù)一起被保存。數(shù)據(jù)及其元數(shù)據(jù)之間的關(guān)系應(yīng)以安全和可追蹤的方式加以保存。

c. 什么是“審計(jì)追蹤”？

就本指南而言，審計(jì)追蹤是指安全的、計(jì)算機(jī)生成的、時(shí)間標(biāo)記的電子記錄，允許重建有關(guān)創(chuàng)建、修改或刪除電子記錄的事件過(guò)程。審計(jì)追蹤是一份“誰(shuí)、什么、何時(shí)和為什么”記錄的時(shí)序表。例如，高效液相色譜（HPLC）運(yùn)行的審計(jì)追蹤包括用戶(hù)名、運(yùn)行日期/時(shí)間、使用的積分參數(shù)，以及再處理細(xì)節(jié)（如果存在的話(huà)），包括再處理的變更理由。

電子審計(jì)追蹤包括那些對(duì)數(shù)據(jù)創(chuàng)建、修改或刪除的跟蹤（例如處理參數(shù)和結(jié)果）以及那些在記錄和系統(tǒng)層面的跟蹤行動(dòng)（例如試圖訪(fǎng)問(wèn)系統(tǒng)或重命名或刪除文件）。

符合CGMP的記錄保存實(shí)踐防止數(shù)據(jù)丟失或模糊（見(jiàn)§211.160(a), §211.194, and §212.110(b)）。電子記錄保存系統(tǒng)，其中包括審計(jì)追蹤，能夠滿(mǎn)足這些CGMP要求。

d. 當(dāng)涉及到記錄形式時(shí)，F(xiàn)DA如何使用術(shù)語(yǔ)“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”？

就本指南而言，靜態(tài)用于表示固定數(shù)據(jù)文件，例如紙質(zhì)記錄或電子圖像，動(dòng)態(tài)指記錄形式允許用戶(hù)和記錄內(nèi)容之間存在互動(dòng)。例如，動(dòng)態(tài)色譜記錄可以允許用戶(hù)更改基線(xiàn)、重新處理色譜數(shù)據(jù)從而使得所得到峰可能更大或更小。還允許用戶(hù)修改電子表格中用于計(jì)算檢測(cè)結(jié)果或其它信息例如計(jì)算產(chǎn)量的公式或條目。

e. FDA如何使用§ 211.68(b)中的術(shù)語(yǔ)“備份”？

FDA使用§ 211.68(b)中的術(shù)語(yǔ)“備份”用來(lái)指在整個(gè)記錄保存期間安全地保存的原始數(shù)據(jù)的真實(shí)有效副本（例如，§211.180）。備份文件應(yīng)包含數(shù)據(jù)（包括相關(guān)元數(shù)據(jù)），并應(yīng)以原始格式或與原始格式兼容的格式保存。

這里的備份不應(yīng)與在正常計(jì)算機(jī)使用期間所創(chuàng)建的并暫時(shí)保存用于災(zāi)難恢復(fù)（例如，在計(jì)算機(jī)崩潰或其它中斷的情況下）的備份副本相混淆。這種臨時(shí)備份副本不滿(mǎn)足§ 211.68(b)中保存數(shù)據(jù)備份文件的要求。

f. §211.68中，在“計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)”中的“系統(tǒng)”是什么？

美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會(huì)（ANSI）定義系統(tǒng)為組織人、機(jī)器和方法以完成一系列的具體功能。5計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)指計(jì)算機(jī)、硬件、軟件、外圍設(shè)備、網(wǎng)絡(luò)、云基礎(chǔ)設(shè)施、運(yùn)營(yíng)商和相關(guān)文件（例如，用戶(hù)手冊(cè)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）。

信息系統(tǒng)美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，信息系統(tǒng)詞典，美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會(huì)，1991

2. 何時(shí)允許將CGMP數(shù)據(jù)從決策制定中排除？

作為CGMP記錄的一部分所創(chuàng)建的任何數(shù)據(jù)必須作為放行標(biāo)準(zhǔn)的一部分由質(zhì)量部門(mén)評(píng)估（見(jiàn)§211.22和§212.70），并出于CGMP目的而維護(hù) （例如，§211.180）。為滿(mǎn)足CGMP要求產(chǎn)生的電子數(shù)據(jù)應(yīng)包括相關(guān)元數(shù)據(jù)。若要從放行標(biāo)準(zhǔn)決策制定過(guò)程中排除數(shù)據(jù)，必須有一個(gè)有效的、存檔的、科學(xué)上的排除理由（見(jiàn)《制藥生產(chǎn)超標(biāo)（OOS）檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)查行業(yè)指南》，和§211.188, §211.192, §212.71(b)）。對(duì)記錄的保存和審查要求不取決于數(shù)據(jù)格式；紙質(zhì)和電子數(shù)據(jù)記錄保存系統(tǒng)具有相同的要求。

3. 我們計(jì)算機(jī)系統(tǒng)上的每個(gè)工作流均需要被驗(yàn)證？

是的，工作流，例如電子主生產(chǎn)和控制記錄（MPCR）的創(chuàng)建，是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的預(yù)期用途，需要通過(guò)驗(yàn)證檢查（見(jiàn)§ 211.63，§211.68(b)和§211.110(a)）。如果你驗(yàn)證了計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，但是沒(méi)有驗(yàn)證其預(yù)期用途，你無(wú)法得知你的工作流是否正確運(yùn)行。例如，確認(rèn)制造執(zhí)行系統(tǒng)（MES）平臺(tái)（一種計(jì)算機(jī)系統(tǒng)），以確保其符合規(guī)格；然而沒(méi)有證明由MES產(chǎn)生的給定的MPCR包含正確的計(jì)算。在這個(gè)例子中，驗(yàn)證工作流確保在MPCR中的預(yù)期步驟、規(guī)格和計(jì)算時(shí)準(zhǔn)確的。這與MPCR在生產(chǎn)中實(shí)施之前審查紙質(zhì)MPCR并確保所有支持性規(guī)程就位是相似的。（見(jiàn)§211.100，§211.186，§212.50(b)，和《PET藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）》行業(yè)指南）。

FDA建議采取適當(dāng)?shù)目刂埔怨芾砼c系統(tǒng)每個(gè)元素相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)以驗(yàn)證系統(tǒng)符合其預(yù)期用途的控制涉及軟件、硬件、人員和文檔。

在計(jì)算機(jī)科學(xué)中，驗(yàn)證是指確保軟件滿(mǎn)足其技術(shù)規(guī)格。然而，這可能不符合工藝驗(yàn)證的定義，在《工藝驗(yàn)證：一般原則和實(shí)踐行業(yè)指南》中對(duì)工藝驗(yàn)證的定義是：“收集和評(píng)估數(shù)據(jù)……建立科學(xué)證據(jù)證明該工藝能夠有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品?！绷韰⒁?jiàn)ICH行業(yè)指南O7A原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，其定義驗(yàn)證為，對(duì)具體工藝、方法或系統(tǒng)將始終如一地產(chǎn)生符合預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)提供保證。就本指南而言，驗(yàn)證與上述指南文件中的使用方式一致。

4. 如何限制對(duì)CGMP計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的訪(fǎng)問(wèn)？

你必須采取適當(dāng)?shù)目刂埔源_保對(duì)計(jì)算機(jī)化MPCR或其它記錄的更改，或?qū)?shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)化記錄，僅能由授權(quán)人員執(zhí)行（§211.68(b)）。FDA建議，如果可能，通過(guò)技術(shù)手段限制更改規(guī)格、工藝參數(shù)、或制造或檢驗(yàn)方法的能力（例如，通過(guò)限制更改設(shè)置或數(shù)據(jù)的權(quán)限）。FDA建議系統(tǒng)管理員的角色，包括任何改變文件和設(shè)置的權(quán)利，分配給獨(dú)立于負(fù)責(zé)記錄內(nèi)容的人員。為幫助控制訪(fǎng)問(wèn)，F(xiàn)DA建議維護(hù)一個(gè)授權(quán)人員名單以及他們對(duì)每個(gè)在使用的CGMP計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的訪(fǎng)問(wèn)權(quán)限。

如果這些獨(dú)立的安全角色分配不適合少數(shù)員工的小規(guī)模操作或設(shè)施，例如PET或醫(yī)用氣體設(shè)施，F(xiàn)DA建議采用交替控制策略。例如，在極少數(shù)情況下，相同的人員具有系統(tǒng)管理員角色，并對(duì)記錄內(nèi)容負(fù)責(zé)，F(xiàn)DA建議由第二人審查配置和內(nèi)容。如果第二人審查無(wú)法實(shí)現(xiàn)，F(xiàn)DA建議由該人復(fù)核配置和他/她自己的工作。

對(duì)于這類(lèi)交替控制策略的討論，參見(jiàn)《PET藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）》行業(yè)指南。

5. 為什么FDA關(guān)注計(jì)算機(jī)系統(tǒng)共用登錄賬戶(hù)的使用？

企業(yè)必須采取適當(dāng)?shù)目刂埔源_保僅授權(quán)人員可以更改計(jì)算機(jī)化的MPCR或其它記錄，或?qū)?shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)化記錄，你必須執(zhí)行文檔控制以確保這些行動(dòng)歸屬于特定個(gè)人（見(jiàn)§211.68(b)，§211.188(b)(11)，§211.194(a)(7)和(8),以及§212.50(c)(10)）。當(dāng)?shù)卿洃{證是共用的，無(wú)法通過(guò)登錄識(shí)別唯一的個(gè)體，該系統(tǒng)因而不符合211和212部分的CGMP要求。FDA要求系統(tǒng)控制，包括文檔控制，被設(shè)計(jì)為遵循CGMP以保證產(chǎn)品質(zhì)量（例如，§ 211.100和§212.50）。

6. 應(yīng)如何控制空白文件？

必須有文件控制以確保產(chǎn)品質(zhì)量（見(jiàn)§211.100，§211.160(a)，§211.186，§212.20(d)和§212.60(g)）。FDA建議，如果使用的話(huà)，空白表格（包括但不限于，工作表、實(shí)驗(yàn)室筆記本和MPCR）由質(zhì)量部門(mén)或由其它文件控制方法控制。例如，可酌情發(fā)放編好號(hào)的一套空白表格，并應(yīng)在所有已發(fā)放的表格完成后核對(duì)。不完整或錯(cuò)誤的表格應(yīng)作為永久記錄的一部分留存，并附有替換書(shū)面說(shuō)明（例如，見(jiàn)§ 211.192，§ 211.194，§ 212.50(a)和§ 212.70(f)(1)(vi)）。

同樣地，裝訂的分頁(yè)筆記本，通過(guò)文件控制部門(mén)蓋章正式使用，以能夠檢測(cè)出非官方筆記本和筆記本頁(yè)面的任何缺失。

7. 審計(jì)追蹤應(yīng)多長(zhǎng)時(shí)間審查一次？

FDA建議，采集關(guān)鍵數(shù)據(jù)變更的審計(jì)追蹤應(yīng)在每次記錄和最終批準(zhǔn)記錄前審查。需要定期審查的審計(jì)追蹤應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：最終產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果的更改歷史、樣品運(yùn)行序列的更改、樣品標(biāo)識(shí)的更改，以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的更改。

FDA建議根據(jù)系統(tǒng)的復(fù)雜度和其預(yù)期用途例行審計(jì)追蹤審查。

關(guān)于審計(jì)追蹤的進(jìn)一步信息請(qǐng)見(jiàn)前述1.c.審計(jì)追蹤定義。

8. 應(yīng)由誰(shuí)來(lái)審查審計(jì)追蹤？

審計(jì)追蹤被認(rèn)為是相關(guān)記錄的一部分。根據(jù)CGMP負(fù)責(zé)記錄審查的人員，應(yīng)審查采集與記錄相關(guān)的對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)更改的審計(jì)追蹤，如他們審查其它記錄一樣（例如，§211.22(a)，§211.101(c)，§211.194(a)(8)和§212.20(d)）。例如，所有生產(chǎn)和控制記錄，包括審計(jì)追蹤，必須由質(zhì)量部門(mén)審核和批準(zhǔn)（§ 211.192）。這與FDA對(duì)企業(yè)在審核數(shù)據(jù)時(shí)在紙上劃痕標(biāo)注的預(yù)期是一樣的。

9. 電子副本可否用作紙質(zhì)或電子記錄的準(zhǔn)確復(fù)制品？

可以。電子副本可以被作紙質(zhì)或電子記錄的真實(shí)有效副本，提供保存內(nèi)容和原始數(shù)據(jù)意義的副本，包括相關(guān)的元數(shù)據(jù)和靜態(tài)或動(dòng)態(tài)性質(zhì)的原始記錄。

動(dòng)態(tài)電子記錄的真實(shí)有效副本可以以原始記錄或與原始記錄兼容的格式復(fù)制和保存，提供被保存的原始記錄的內(nèi)容和意義，以及現(xiàn)成可用的閱讀器和復(fù)印設(shè)備（例如，軟件和硬件，包括多媒體閱讀器）（§211.180(d)和§212.110）。

10. 對(duì)于單機(jī)計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)儀器，例如FT-IR（傅立葉變換紅外光譜）儀，保存紙質(zhì)打印件或靜態(tài)記錄而不是原始電子記錄是否可接受？

如果是原始記錄的完整副本，紙質(zhì)打印件或靜態(tài)記錄可滿(mǎn)足保存要求（見(jiàn)§ 211.68(b)，§211.188，§211.194和§212.60）。例如，pH計(jì)和天平在數(shù)據(jù)采集作為原始記錄期間可能產(chǎn)生紙質(zhì)打印件或靜態(tài)圖片。在這種情況下，在采集期間的紙質(zhì)打印件或靜態(tài)圖片，或真實(shí)有效副本應(yīng)被保存（§211.180）。

然而，某些類(lèi)型的實(shí)驗(yàn)室儀器的電子記錄是動(dòng)態(tài)記錄，打印件或靜態(tài)記錄無(wú)法保留動(dòng)態(tài)格式，而動(dòng)態(tài)格式是完整原始記錄的一部分。例如，F(xiàn)T-IR（傅立葉變換紅外光譜）產(chǎn)生的光譜文件可以被重新處理，但靜態(tài)記錄或打印件是固定的，不能滿(mǎn)足CGMP對(duì)保存原始記錄或真實(shí)有效副本的要求（§211.180(d)）。此外，如果未顯示全部光譜范圍，污染物可能被排除在外。

控制策略必須確保原始實(shí)驗(yàn)室記錄，包括紙質(zhì)和電子記錄，都受到第二人審核（§211.194(a)(8)）以確保所有檢驗(yàn)結(jié)果被恰當(dāng)?shù)貓?bào)告。

對(duì)于PET藥品，參見(jiàn)《PET藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）》行業(yè)指南對(duì)設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室控制的討論,包括對(duì)記錄的監(jiān)管要求。

11. 對(duì)于主生產(chǎn)和控制記錄，可否使用電子簽名替代手書(shū)簽名？

可以，具有適當(dāng)控制的電子簽名可以用來(lái)在任何CGMP要求的記錄中代替手書(shū)簽名或縮寫(xiě)。雖然§211.186(a)指定一個(gè)“完整的簽名，手書(shū)，”如聯(lián)邦公告1978年9月29日（43 FR 45069）所解釋?zhuān)暾灻蟮牟糠帜康氖菫榱四軌蚯宄刈R(shí)別負(fù)責(zé)簽署記錄的個(gè)人。具有適當(dāng)控制的電子簽名安全地將簽名與相關(guān)記錄鏈接在一起，滿(mǎn)足這一要求。這與part 11一致，part 11建立了何時(shí)電子簽名被認(rèn)為與手書(shū)簽名具有同等法律約束力的標(biāo)準(zhǔn)。使用電子簽名的企業(yè)應(yīng)記錄用來(lái)保證其可以識(shí)別對(duì)這些記錄簽署電子簽名的特定人員的控制方式。

在PET CGMP法規(guī)（21 CFR 212）中沒(méi)有對(duì)MPCR的手書(shū)簽名要求。

12. 電子數(shù)據(jù)何時(shí)成為CGMP記錄？

當(dāng)生成數(shù)據(jù)以滿(mǎn)足CGMP要求時(shí)，所有數(shù)據(jù)都成為CGMP記錄。數(shù)據(jù)在執(zhí)行創(chuàng)建符合CGMP要求的記錄時(shí)，包括但不限于§211.100(b)和§211.160(a)，你必須記錄或保存這些數(shù)據(jù)。FDA希望設(shè)計(jì)流程，以便需要被創(chuàng)建和保存的質(zhì)量數(shù)據(jù)不被修改。例如，色譜在運(yùn)行完成后而不是在一天的運(yùn)行結(jié)束后，應(yīng)被發(fā)送到長(zhǎng)期存儲(chǔ)（歸檔或永久記錄）。

在一張紙上記錄數(shù)據(jù)，在數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄到永久實(shí)驗(yàn)室筆記本上之后這張紙將被丟棄，這種行為是不可接受的（見(jiàn)§211.100(b)，§211.160(a)和§211.180(d)）。同樣地，在臨時(shí)存儲(chǔ)器中保存電子數(shù)據(jù)也是不可接受的，在創(chuàng)建永久記錄之前，在某種程度上可以操作數(shù)據(jù)。自動(dòng)保存到臨時(shí)存儲(chǔ)器中的電子數(shù)據(jù)不符合CGMP文件歸檔或保存要求。

你可以組合使用技術(shù)手段和程序控制以符合電子系統(tǒng)CGMP文件規(guī)范。例如，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，例如實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（LIMS）或電子批記錄（EBR）系統(tǒng)，可被設(shè)計(jì)為每個(gè)單獨(dú)條目自動(dòng)保存。這將類(lèi)似于同時(shí)在紙質(zhì)批記錄上記錄每個(gè)條目以滿(mǎn)足CGMP要求。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可以與程序相結(jié)合，要求當(dāng)數(shù)據(jù)產(chǎn)生時(shí)立即輸入。

對(duì)于PET藥品，見(jiàn)《PET藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）》行業(yè)指南的“實(shí)驗(yàn)室控制”部分。

13. 為什么FDA在警告信中援引“系統(tǒng)適用性”或試檢、預(yù)檢、或平衡運(yùn)行中使用實(shí)際樣品？

FDA禁止以實(shí)現(xiàn)特定結(jié)果或克服不可接受結(jié)果為目的的取樣和檢驗(yàn)（例如，檢驗(yàn)不同的樣品直到獲得所需的通過(guò)結(jié)果）。這種做法，也被稱(chēng)為符合性導(dǎo)向檢驗(yàn)（testing into compliance） ，是不符合CGMP的（見(jiàn)《制藥生產(chǎn)超標(biāo)（OOS）檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)查行業(yè)指南》）。在某些情況下，使用實(shí)際樣品執(zhí)行系統(tǒng)適應(yīng)性測(cè)試已經(jīng)被用來(lái)作為符合性導(dǎo)向檢驗(yàn)的一種方式。我們會(huì)認(rèn)為在試檢、預(yù)檢或平衡運(yùn)行中使用實(shí)際樣品作為一種偽裝的符合性導(dǎo)向檢驗(yàn)手段是違規(guī)做法。

根據(jù)美國(guó)藥典（USP），系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)制備液或其它標(biāo)準(zhǔn)溶液的重復(fù)進(jìn)針，以確定是否滿(mǎn)足精密度的要求（見(jiàn)USP 通則<621>色譜）。系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，包括進(jìn)針制備液的鑒別和選擇依據(jù)，應(yīng)根據(jù)企業(yè)建立的書(shū)面程序和批準(zhǔn)的申請(qǐng)或適用的藥典專(zhuān)論實(shí)施。（§211.160和§212.60）

如果在系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中使用實(shí)際樣品，則應(yīng)是經(jīng)過(guò)適當(dāng)鑒定的工作標(biāo)準(zhǔn)品，且應(yīng)建立書(shū)面程序并遵守該程序，樣品應(yīng)當(dāng)來(lái)自與待檢樣品不同的批次(§211.160，§211.165和§212.60)。除有書(shū)面和科學(xué)論證排除的數(shù)據(jù)外，所有數(shù)據(jù)均應(yīng)包括在保存的記錄中，并接受審核。

更多信息參見(jiàn)ICH行業(yè)指南Q2（R1）分析程序驗(yàn)證：文本和方法。

14. 僅保留從重新處理的實(shí)驗(yàn)室色譜中得到的最終結(jié)果是否可接受？

不可接受。分析方法應(yīng)該是具有分析能力的和穩(wěn)定的。對(duì)于大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室分析，不應(yīng)該經(jīng)常性的需要重新處理數(shù)據(jù)。如果色譜被重新處理，必須建立并遵循書(shū)面程序，應(yīng)保存每次的結(jié)果供審核（見(jiàn)§ 211.160(a)，§211.160(b)，§211.165(c)，§211.194(a)(4)和§212.60(a)）。FDA要求在實(shí)驗(yàn)室記錄完整數(shù)據(jù)，包括來(lái)自實(shí)驗(yàn)室儀器的原始數(shù)據(jù)、圖形、圖表和光譜（§211.194(a) 和§212.60(g)(3)）。

15. 與質(zhì)量問(wèn)題（例如潛在的數(shù)據(jù)偽造）有關(guān)的內(nèi)部建議，能否在記錄的CGMP質(zhì)量體系之外非正式的處理？

不能。懷疑或已知的210、211和212所要求記錄的偽造或篡改必須在CGMP質(zhì)量體系下全面調(diào)查，以確定事件對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)可靠性的影響，以確定問(wèn)題根源，并保證采取必要的糾正措施（見(jiàn)§211.22(a)，§211.125(c)，§211.192，§211.198，§211.204和 §212.100）。

FDA邀請(qǐng)個(gè)人向[email protected]報(bào)告可能影響藥品安全性、鑒別、規(guī)格、質(zhì)量或純度的可疑的數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題。

另參見(jiàn)注冊(cè)申請(qǐng)誠(chéng)信政策（AIP，Application Integrity Policy）。

16. 應(yīng)將對(duì)人員培訓(xùn)發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題作為日常CGMP培訓(xùn)計(jì)劃的一部分嗎？

是的。培訓(xùn)人員發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題與§ 211.25和§212.10中對(duì)人員的要求一致，§211.25和§212.10中指出，人員必須受過(guò)教育、培訓(xùn)并有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，或具備這些綜合條件，能夠履行委派的職責(zé)。

17. 允許FDA檢查員查看我的電子記錄嗎？

是的。CGMP要求的所有記錄都受到FDA檢查。你必須授權(quán)檢查、審查和復(fù)制記錄，其中包括電子數(shù)據(jù)的復(fù)（(§211.180(c)，§212.110(a)和(b)）。另參見(jiàn)FD&C法案704部分。

18. FDA建議如何解決在檢查中、警告信中或其它監(jiān)管行動(dòng)中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題？

FDA鼓勵(lì)你證明你已經(jīng)通過(guò)以下方法有效地糾正你的問(wèn)題：聘請(qǐng)第三方審計(jì)機(jī)構(gòu)，確定問(wèn)題反問(wèn)，實(shí)施（全球）整改行動(dòng)計(jì)劃，開(kāi)除所有級(jí)別對(duì)來(lái)自CGMP層面的問(wèn)題負(fù)有責(zé)任的個(gè)人。FDA會(huì)執(zhí)行檢查以決定涉及數(shù)據(jù)完整性的CGMP違規(guī)是否已經(jīng)得以糾正。

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